La Basilica di San Clemente costituisce uno dei migliori esempi di stratificazione storica e culturale apprezzabile a Roma, con la sovrapposizione di differenti costruzioni a partire da quelle romane dell'età repubblicana, sulle quali venne eretta una chiesa nel IV secolo d.C. L'edificio romano di forma rettangolare, risalente all'inizio del II secolo d.C., si trova sotto la chiesa ed è delimitato da muri di grossi blocchi di tufo. La sua struttura fa supporre che il complesso fosse un edificio pubblico che richiedesse sorveglianza e probabilmente era adibito al conio di monete romane. Adiacenti a questo sono presenti i resti di una casa romana più antica, realizzata nella seconda metà del I secolo d.C.: nel seminterrato della domus era installato un mitreo per il culto del dio Mitra.

La chiesa paleocristiana fu costruita nel 385 e venne dedicata a San Clemente, quarto papa (morto nel 97). Resistette fino all'XI secolo, quando fu gravemente danneggiata durante il sacco di Roma del 1084 da un incendio provocato dalle truppe normanne. Sulle rovine della chiesa, Papa Pasquale II nel 1108 edificò la basilica superiore.

Sui muri portanti della chiesa inferiore sono ammirabili affreschi del XII secolo. Un affresco di particolare interesse è quello detto del Miracolo di Sisinnio, uno dei miracoli attribuiti a San Clemente. L'immagine narra il tentativo di Sisinnio di interrompere la messa celebrata da San Clemente, alla quale la moglie Teodora partecipava clandestinamente dopo la conversione, per portarla via. Nella seconda scena, Sisinnio ordina ai suoi servi (Gosmario, Albertello e Carboncello) di legare e trascinare San Clemente. Grazie al miracolo del santo, questi si libera miracolosamente dalle catene, cosicché i servitori, accecati come il loro padrone, si ritrovano a trainare una colonna al posto del suo corpo. Nel dipinto ritroviamo una delle più antiche testimonianze del volgare italiano: sulla destra Sisinnio dice ai servi "FILI DE LE PUTE, TRAITE" ("Figli di puttana, tirate!"), mentre al centro sono riportate le parole pronunciate da San Clemente: "DURITAM CORDIS VESTRIS, SAXA TRAERE MERUISTIS", ovvero "Per la durezza del vostro cuore meritaste di trainare sassi".

L'interno della basilica superiore è suddiviso in tre navate, divise da antiche colonne romane di marmo e granito che Carlo Fontana ornò con capitelli ionici. Nelle navate troviamo tre splendidi soffitti lignei a cassettoni dorati, ornati dagli emblemi di Clemente XI e contenenti tre dipinti relativi all'Incoronazione di Maria, alla Gloria di San Servolo e alla Gloria di San Clemente. La pavimentazione intarsiata di marmi policromi in stile cosmatesco e il meraviglioso mosaico dell'abside, con al centro Cristo crocifisso tra la Vergine e San Giovanni Evangelista, risalgono al XII secolo. Nell'attuale navata centrale si può ammirare la splendida Schola Cantorum (lo spazio riservato ai cantori), già presente nella basilica inferiore e trasferita in epoca medievale al livello superiore. Nella Cappella di Santa Caterina si possono ammirare gli affreschi che rappresentano le storie di vita della santa, opera di Masolino da Panicale ed espressione del primo Umanesimo italiano.

La facciata attuale, sobria ed elegante, è stata disegnata da Carlo Fontana e realizzata nel 1716. È affiancata dal campanile, realizzato tra la fine del XVII e l'inizio del XVIII secolo.