La storia di Castel Sant'Angelo inizia nel 135 d.C., quando l'imperatore Adriano volle erigere un mausoleo funebre per sé e i suoi familiari in un'area periferica dell'antica Roma. Noto anche come Mole Adriana, fu costruito al di là del Tevere e venne collegato alla città con la costruzione del Ponte Elio, dal nome dell'imperatore Elio Adriano, oggi conosciuto come Ponte Sant'Angelo.

Assolse alla sua funzione originaria di tomba fino al 403 d.C. circa, quando venne incluso nelle mura aureliane per volere dell'imperatore Onorio e divenne baluardo avanzato oltre il Tevere a protezione della città, assumendo la nuova veste di castellum. L'imponente mole cilindrica custodiva al suo interno la camera sepolcrale con le ceneri degli imperatori romani: da Adriano ad Antonino Pio, da Settimio Severo fino a Caracalla, l'ultimo imperatore della cui deposizione si abbia notizia certa.

In epoca altomedievale si aggiunse la denominazione di Sancti Angeli dalla leggenda secondo cui, nel 590, Papa Gregorio Magno ebbe la visione dell'arcangelo Michele che, in cima alla Mole Adriana, rinfoderava la spada a simboleggiare la fine della pestilenza che affliggeva la città. Come ringraziamento, il papa fece erigere una chiesa dedicata a San Michele e successivamente vi fu collocata una statua raffigurante l'angelo nell'atto di riporre la spada.

Agli inizi del VI secolo il castello venne adibito a prigione da parte dell'imperatore Teodorico. Successivamente il possesso del fortilizio fu oggetto di contesa tra numerose famiglie nobili romane, fino a quando, nel 1365, venne ceduto dagli Orsini alla Chiesa. La vicinanza a San Pietro e la sua struttura solida e fortificata legarono le proprie sorti a quelle della Chiesa: i papi cominciarono infatti a utilizzare Castel Sant'Angelo come rifugio e come sede per l'Archivio Vaticano. Il castello subì numerosi interventi rivolti sia a potenziarne l'assetto difensivo sia a renderlo una residenza pontificia sempre più magnifica.

Papa Niccolò III realizzò il celebre Passetto, che costituiva il passaggio protetto per il pontefice dalla Basilica di San Pietro alla fortezza. Papa Alessandro VI Borgia lo rese una vera e propria roccaforte militare, facendo costruire i quattro bastioni pentagonali e scavare il fossato. Lo stesso papa dotò il castello di un nuovo appartamento, che fece affrescare dal Pinturicchio, e aggiunse giardini e fontane.

Gli altri papi che soggiornarono tra le mura della fortezza intrapresero lavori di adattamento e la trasformarono in una vera e propria residenza papale che raggiunse il massimo splendore con Paolo III. Papa Giulio II fece realizzare la Loggia verso il Tevere, che ancora oggi porta il suo nome, ricavata coprendo un tratto del camminamento che coronava la sommità del massiccio circolare del forte. A Papa Alessandro VI è ricollegata la "stufetta", una piccola sala da bagno per prendere bagni medicamentosi, la cui decorazione parietale fu affidata a Pietro Busdrago.

Paolo III affidò la ristrutturazione agli architetti Raffaello Sinibaldi da Montelupo e Antonio da Sangallo il Giovane, mentre la decorazione delle stanze venne affidata a Perino del Vaga, di cui ritroviamo nella splendida Sala di Apollo il ciclo di affreschi a grottesche: dieci riquadri con sfondo bianco raffiguranti le storie di Apollo.

Tra il 1667 e il 1669, Papa Clemente IX fece collocare dieci angeli in marmo sul Ponte Elio, da allora chiamato anche Ponte Sant'Angelo. Le figure degli angeli furono disegnate da Gian Lorenzo Bernini e realizzate dagli allievi della sua bottega. I primi due furono scolpiti dallo stesso Bernini e oggi sono conservati nella Chiesa di Sant'Andrea delle Fratte.

Dopo l'Unità d'Italia il castello venne inizialmente impiegato come caserma e carcere politico. Nel 1925 divenne museo nazionale.