La Basilica di Santa Maria degli Angeli e dei Martiri risulta completamente integrata in quelle che erano le monumentali Terme di Diocleziano, costruite tra il 298 e il 306 d.C. Nel 1561, grazie alla strenua volontà del sacerdote siciliano Antonio del Duca, devoto al culto degli angeli, ottenne da papa Pio IV la possibilità di costruire una basilica dedicata agli angeli e ai martiri cristiani. Fu scelto questo luogo per una visione che lo stesso sacerdote aveva avuto: un fascio di luce bianca che partiva dalle terme e si alzava al cielo con al suo interno sette martiri uccisi durante la costruzione delle terme stesse.

Le terme rimasero parzialmente in uso fino al VI secolo, poi furono abbandonate e, nonostante i saccheggi e le depredazioni subite, il nucleo centrale delle terme costituito dal tepidarium e dal frigidarium venne preservato nel Medioevo. Nel 1561 papa Pio IV incaricò l'anziano Michelangelo, che all'epoca stava lavorando alla Basilica di San Pietro, del progetto della chiesa. Il progetto di Michelangelo andava a recuperare la struttura esistente delle terme integrando l'area che costituiva il frigidarium. Alla morte di Michelangelo i lavori furono proseguiti da Jacopo Del Duca, nipote proprio del sacerdote Antonio Del Duca.

La basilica subì diversi interventi dal 1700: fu modificato l'orientamento dell'edificio, venne chiuso l'ingresso originario sul lato orientale e spostato sul lato meridionale, dove si trova tutt'oggi. In occasione del Giubileo del 1750, Luigi Vanvitelli intervenne conferendo l'aspetto attuale dell'interno cercando di ricreare un'uniformità architettonica: vennero aggiunte otto colonne di muratura a imitazione di quelle già presenti nel transetto e aperte quattro cappelle. Vanvitelli costruì un'imponente facciata in stile classico che però nel 1911 fu demolita per ripristinare la nicchia originaria del calidarium con due ingressi ad arco.

Quando si entra in chiesa, il primo ambiente che si incontra è il vestibolo circolare. Quando era ancora parte delle terme, qui si trovava probabilmente un ninfeo di passaggio verso il calidarium. Il transetto invece include il frigidarium ed è coperto da tre volte su otto colonne monolitiche: di granito rosa egiziano quelle del transetto di sinistra, in muratura quelle a destra.

La basilica è decorata da affreschi e marmi colorati. Sullo splendido pavimento è possibile ammirare la Meridiana o Linea Clementina, inaugurata nell'ottobre del 1702 da papa Clemente XI e disegnata dagli astronomi Francesco Bianchini e Giacomo Filippo Maraldi: l'opera è una linea di bronzo lunga 44 metri e inserita in una fascia di marmo che attraversa la chiesa. Ai lati di questa linea si trovano le figure delle costellazioni e i numeri che indicano le stelle; alle estremità sono raffigurati i segni zodiacali del Cancro e del Capricorno. Lo scopo era di verificare con estrema precisione la data della Pasqua e stabilire con esattezza il mezzogiorno. Infatti sul muro della basilica è presente un piccolo foro al centro dello stemma papale che permette il passaggio di un raggio del sole che segnerà il mezzogiorno solare su un punto diverso della linea a seconda della data dell'osservazione, spostandosi da un'estremità nel giorno del solstizio d'estate all'altra nel giorno del solstizio d'inverno.

La piazza dinanzi alla basilica, Piazza della Repubblica, in passato chiamata Piazza Esedra proprio per la grande esedra delle terme romane, il cui perimetro semicircolare è ricalcato da eleganti palazzi porticati risalenti al 1887-1898, opera dell'architetto Gaetano Koch.

La Fontana delle Naiadi al centro della piazza è opera del palermitano Mario Rutelli, realizzata nel 1901. Le naiadi rappresentate sono la Ninfa dei Laghi, riconoscibile dal cigno, la Ninfa dei Fiumi, sdraiata su un serpente dei fiumi, la Ninfa degli Oceani, in sella a un cavallo marino, e la Ninfa delle Acque Sotterranee, poggiata sopra una lucertola. Nel 1912 fu aggiunto, sempre ad opera del Rutelli, il gruppo del Glauco, simboleggiante il dominio dell'uomo sulla forza della natura.