Le prime notizie relative alla basilica di Santa Maria in Cosmedin risalgono al VI secolo, quando aveva il titolo di diaconia ed era denominata Sancta Maria in Schola Graeca, nome dovuto alla nutrita presenza, in quell'area, di una comunità greca. Sorta sull'Ara Maxima di Ercole Invitto, un altare dedicato al mitico eroe dal re latino Evandro, la chiesa venne ampliata nel 782 per volere di papa Adriano I e affidata ai Greci giunti a Roma in fuga dall'Oriente a causa dell'iconoclastia. La basilica subì modifiche e rifacimenti nel corso del tempo, preservando ancora oggi preziose opere, tra cui il pavimento in stile cosmatesco e il ciborio gotico realizzato da Deodato di Cosma. Nella parte superiore delle pareti della navata centrale sono visibili i resti di affreschi risalenti al 1123: la parete di destra presenta alcuni episodi tratti dal Libro di Daniele, quella di sinistra scene dal Libro di Ezechiele. Il termine Cosmedin deriva infatti dal greco ed è stato associato alla chiesa per indicare le preziose decorazioni.

La cripta della basilica è stata scavata nel basamento in blocchi di tufo del podio del Tempio di Ercole.
La sacrestia di Santa Maria in Cosmedin custodisce un piccolo frammento di mosaico dell'Adorazione dei Magi proveniente dall'oratorio di Giovanni VII (705-707), facente parte del complesso dell'antica basilica di San Pietro in Vaticano, trasferito nella basilica nel 1639 per volere di Urbano VIII.

Il complesso fu ristrutturato più volte fino ad assumere l'assetto romanico nel XII secolo. Il portico e l'elegante campanile romanico, alto 34,20 metri e dotato di una campana del 1289, sono opera di Alfano Camerario, potentissimo amministratore dei beni pontifici.

A rendere celeberrima la basilica di Santa Maria in Cosmedin è la cosiddetta Bocca della Verità, un antico mascherone in marmo raffigurante un volto maschile barbuto con la bocca spalancata; occhi, naso e bocca sono forati e cavi. Collocato dal 1632 nel portico della chiesa, nella Roma antica la Bocca della Verità era un tombino funzionale al deflusso delle acque piovane; questi mascheroni erano collocati orizzontalmente a decoro dei punti più bassi delle piazze o delle strade. Quel che è certo è che il mascherone già nel Medioevo godeva di fama leggendaria, quando si diffuse la leggenda secondo cui sarebbe stato Virgilio Grammatico, un erudito del VI secolo con fama di mago, a costruire la Bocca della Verità ad uso dei mariti e delle mogli che avessero dubitato della fedeltà del coniuge. La bocca avrebbe mozzato la mano di chi avesse detto il falso.